Lõppude lõpuks on enne-pärast pildid nii muljetavaldavad!
Muidugi, see ei juhtunud. Usklikud kasutavad kelaati endiselt kõigi südamehaigete puhul.
Ausalt öeldes võivad kliinilised uurijad, kes ei uuri woo-d, olla altid just sellele tendentsile. Me kõik oleme inimesed ja kui olete kliinilisse uuringusse panustanud palju tööd, aega ja vaeva, võib olla väga raske negatiivse tulemusega leppida ja edasi liikuda. Inimloomus nõuab, et kaevaksite nii sügavale kui võimalik, et sellest tööst midagi päästa. Arvestades seda, on mul kalduvus olla Bothwellile jt vastu, väites, et arstide usk teatud ravimeetoditesse võib olla peaaegu religioosne, kuni punktini, kus nad tõrjuvad negatiivseid kliinilisi uuringuid, olenemata sellest, kui hästi kavandatud.
Probleem(id) RCT-dega: rohkem probleeme arstidega kui RCT-dega?
Nagu Bothwell jt märgivad, on probleem, kui järgijad ei pööra tähelepanu negatiivsetele kliinilistele uuringutele, mis toob mind teise kaebuse juurde:
Isegi hästi läbi viidud RCT-d ei suutnud mõnikord meditsiinipraktikat mõjutada. 1960. aastate lõpus seostati hoolikalt kavandatud ülikoolide rühma diabeediprogrammi uuringus diabeedivastast ravimit tolbutamiidi suurenenud kardiovaskulaarse suremusega. Kuid tolbutamiidi retseptid suurenesid paradoksaalselt, kuna vaidlused uuringu läbiviimise ja tõlgendamise üle kestsid rohkem kui kümme aastat. Sarnane stsenaarium leidis aset, kui riiklikult rahastatud ALLHAT (Antihüpertensiivne ja lipiidide taset alandav ravi südameinfarkti ärahoidmiseks) näitas 2002. aastal, et üldised tiasiiddiureetikumid olid hüpertensiooni ravis sama tõhusad kui uuemad kallid kaltsiumikanali blokaatorid ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid. . Kuna ravimitootjad ja skeptilised arstid vaidlustasid need tulemused, kasvas uuemate antihüpertensiivsete ravimite müük kiiremini kui diureetikumide müük. Teine 2002. aasta RCT – fiktiivse operatsiooniga kontrollitud uuring – trotsis tavapärast tarkust, näidates, et artroskoopiline eemaldamine ei too kroonilise põlve osteoartriidi korral mingit kasu. Paljud ortopeedilised kirurgid lükkasid tulemused tagasi ja jätkasid protseduuri läbiviimist, isegi kui leiud kinnitati korduvalt.
Olen selles küsimuses taas koos dr Prasadiga, kui ta märgib, et suutmatus ravist loobuda pärast suuri negatiivseid RCT-d on pigem suutmatus õpetada arste tõendeid hindama ja kolmandatest osapooltest maksjate suutmatus lõpetada selliste protseduuride eest tasumine. Ta on siin eriti tähelepanelik, märkides, et arstide keeldumine loobuda “lammutatud” ravist on järgmine:
…tunnistus selle kohta, kui raske on džinni pudelisse tagasi panna, kui see on välja lastud, ja kui üldse, peaks see meid rohkem tooteulevaade.top muretsema selliste ravimeetodite heakskiitmise, kasutamise ja nende eest maksmise pärast, mis pole RCT-s esialgset kasu näidanud.
Mind ajavad siin segadusse ka Bothwell jt. Nad kulutasid suure osa oma artiklist lihtsalt kaebamisele selle üle, kuidas RCT-dest on saanud “kuldstandard”, mis ületab kõik muud meditsiinialased teadmised, kaebus, mis ei ole täiesti põhjendamatu, kuid kipub olema ülepaisutatud ja kas Bothwell jt mõistavad seda või mitte, seda kasutatakse vahendina, et vaielda vähem rangete teaduslike tõendite aktsepteerimise üle ravi vastuvõtmise aluseks. Nüüd kurdavad nad, et arstid ignoreerivad negatiivsete kliiniliste uuringute tulemusi, mis on vaieldamatult tõsi sagedamini, kui keegi meist tunnistaks. Olen isegi ise selliste näidete üle arutanud. Ma tahan siinkohal mitte eitada, et mõlemad võivad olla tõesed (RCT-d peetakse vaieldamatult meditsiiniliste teadmiste “kuldstandardiks” ja arstid lükkavad aeg-ajalt tagasi RCT tulemused, mis neile ei meeldi), vaid pigem sissejuhatuseks mõne teise kaebuse lahendamisele. Botwell jt, mis taandub põhimõtteliselt lausele “Noh, duh!” tähelepanek:
Kuid RCT-d pole kunagi monopoliseerinud meditsiiniliste teadmiste tootmist. Meditsiinilise kirjanduse kiire läbivaatamine näitab, et vanemad meetodid, sealhulgas juhtumite seeriad ja isegi juhtumiaruanded, on jätkuvalt väärtuslikud. Jätkuvalt ilmnevad uued vaatlusuuringute meetodid – näiteks suurte patsientide andmebaaside kasutamine, et saada suhteliselt tõhusalt võrdlevaid andmeid erinevate ravitulemuste kohta rutiinravi tingimustes. Arstid tuginevad lisaks empiirilistele andmetele jätkuvalt ka füsioloogilistele põhjendustele. Koronaarangioplastika ja sellele järgnenud stendid tõusid esile tänu mitte edukale RCT-le, vaid tehnikate intuitiivsele loogikale ja angiograafia pakutavatele mõjuvatele visuaalsetele tõenditele.
Jah, kliiniliste uuringute leebemad vormid on tõepoolest väärtuslikud ja neid avaldatakse sageli meditsiinilises kirjanduses, kuid need pole kaugeltki nii väärtuslikud, nagu on vihjanud Bothwell jt, nimelt, nagu ütleb Vinayak Prasad: „TERAPEUTILISE SOOVITUSTE TEOSTAMINE KANNATLIK JA TEADES, ET TE EI MÜÜ NEILE JAMA. (Suurtähed oma.) Need võivad olla väärtuslikud hüpoteeside loomisel. Need võivad olla väärtuslikud, et näha, kas on tõendeid uue ravi mõju kohta, mis õigustaks täielikku RCT-d. Need võivad olla väärtuslikud kõrvaltoimete ja tüsistuste otsimisel. Aga selleks, et otsustada lõplikult, kas ravi toimib või mitte? Mitte eriti. See ei tähenda, et neid ei saaks selleks kasutada. Mõnikord pole meil valikut, näiteks siis, kui mis tahes põhjustel ei ole RCT-d tehtud ja/või ei saa seda teha eetilistel põhjustel, et küsimust lahendada. Nendel juhtudel, mis ei ole harvad, on meil ainult leebemad tõendid, kuni saame paremaid tõendeid. Samuti on raske siinkohal mainimata jätta, et kui arstid leiavad põhjuseid rangete RCT-de tulemuste tagasilükkamiseks, annab vähem rangetele uuringutele tuginemine neile lihtsalt parema ettekäände kliiniliste tõendite ignoreerimiseks.
Samuti jätkavad arstid ravi õigustamiseks füsioloogilisi põhjendusi. Kas ma pean teile meelde tuletama, et need füsioloogilised põhjendused on sageli valed? Arstid arvasid sel ajal, et neil on täiesti kehtiv füsioloogiline põhjendus kasutada rinnanäärme sisemise ligeerimist näiteks stenokardia raviks. RCT-s uurides ei töötanud see paremini kui platseebo. Dr Prasad märgib ka teise näite, kasutades stente, et “avada” ummistusi, mis põhjustavad stabiilset stenokardiat (stenokardia, mis tekib pärast teatud pingutust, mis ei muutu). Lõppude lõpuks on enne-pärast pildid nii muljetavaldavad! Vaata, kuidas see veresoon on avanenud! Aga:
Kui soovite selle kohta tõestust, vaadake hiljutist Twitteri stringi, mille algatas John Mandrola, kus ta küsis, kas afib-ablatsioon nõuab fiktiivset RCT-d, et näidata elukvaliteedi eeliseid peale platseebo. EP arstide reaktsioon oli äge. Paljud vastuseks olevad säutsud näitasid afib-i pilte, mis lõppesid pärast ablatsiooni, kuid loomulikult on see asja kõrval. Keegi ei kahtle, et mõnel patsiendil on võimalik afib (surrogaat) lõpetada, küsimus on selles, kas see tähendab elukvaliteedi või kvantiteedi paranemist peale protseduuri ennast. Sama kehtib ka stabiilse koronaarhaiguse stentimise kohta. Keegi ei kahtle, et see avab ahenenud arteri, kuid see ei vähenda MI-sid ega suremust (JULGUS) ning kas sümptomite suurenemine on tõeline või lihtsalt kulukas platseeboefekt? (COURAGE’il ei olnud võltskontrolli) Võltskatse teeb selle välja. OBJEKTIIVSETE tulemuste saavutamiseks pole võltskontrolli vaja, küll aga SUBJEKTIIVSETE tulemuste jaoks.
See on see, mida ma olen onkoloogiliste uuringute kohta öelnud. Kui tulemus, mida vaatate, on üldine ellujäämine, on see umbes nii objektiivne tulemus, kui võite ette kujutada. Kas sa oled elus või oled surnud. Samuti on ebaeetiline kasutada fiktiivset kontrolli paljudel juhtudel, kui mõõdetav tulemus on nii objektiivne, mistõttu enamikus onkoloogilistes uuringutes võrreldakse ravi standardit ravi standardse ja uue sekkumisega. Samuti ei käsitle dr Prasad seda, et mõned näiliselt “objektiivsed” tulemused ei pruugi olla täiesti objektiivsed. Näiteks võib retsidiivivaba ellujäämist mõjutada see, kui sageli ja kui hoolikalt retsidiivide suhtes sõelutakse, ning radioloogiliste uuringute tõlgendamine ei ole alati 100% objektiivne, sest inimesed teevad seda. Seetõttu on oluline katsepatsientide skaneeringuid lugevate radioloogide pimestamine.
Kahjuks näib dr Prasad ka minu maitse jaoks mõne RCT eetika osas liiga nõme:
Kuidas on nüüd põlveliigese täieliku artroplastika näidiskatsetega – teisisõnu suurte operatsioonidega. Noh, ma võin kihla vedada, kui me pingutaksime, pühiksime kirurgi pisarad ära ja jookseksime need läbi (kontrollkäsi saab rahustava toime ja pika sisselõike nahale ning võib-olla pindmist riistvara, et nad saaksid palpeerida, et simuleerida asendust), avastaksime, et olla kasulik inimestele, kellel on tõeline liigeste ebastabiilsus, kuid võib-olla mitte neile, kellel on ainult valu. Ärge saage minust valesti aru – ma ei tea, mida selline katse näitab, kuid on täiesti usutav, et leiame, et protseduur on suure osa klientide jaoks vaid näiline operatsioon. Ilmselt kulub veel 10 aastat, enne kui ortopeedilised kirurgid võtavad nende katsete tegemiseks julguse kokku, kuna see ähvardaks 30 miljardit tulu aastas. Kuid selline kohtuprotsess oleks avalikkusele tohutult kasulik. Isegi kui see kasu kinnitaks, kinnitaks see meile, et sajad miljardid ja paljud komplikatsioonid ei olnud asjatud (ja annaks meile reaalseid dollareid QALY kohta, mitte oletusi). Kuid ma ei eelda siin kasu.
Mis on mõistlik, kuid vähendab oluliselt kirurgiliste sekkumiste fiktiivse operatsiooniga kontrollitud RCT-de tegemise eetikat. Inimestega katsetamise eetilised probleemid on põhjuseks, miks meil pole paljudel juhtudel tõendeid võltskontrollirühmaga RCT-delt, mis toetaks kirurgilist sekkumist. Samuti ei saa ma jätta märkimata, et objektiivsete tulemuste saavutamiseks pole fiktiivsed kontrollid niikuinii vajalikud. Dr Prasad ütleb mulle nii. Loomulikult ei ole enamik selliste protseduuride tulemusi rangelt võttes objektiivsed: valu, jäikus jne.
Kliiniliste uuringute probleem (probleemid): need on liiga aeglased!
Mitte kõik Bothwelli jt kriitika RCT-dele ei ole kehtetu. Tõepoolest, nad viitavad sellele, et RCT-d on muutunud bürokraatlikumaks ja selle tulemusena väga kalliks, nõudes nüüd kulukat infrastruktuuri uuringute kavandamiseks, patsiendihoolduseks, andmete säilitamiseks, eetiliseks läbivaatamiseks ja statistiliseks analüüsiks, märkides, et ühefaasiline 3. RCT võib maksta 30 miljonit dollarit. (Pidage meeles, kuidas ma mainisin, et saan teha korraliku suurusega RCT 25 miljoni dollari eest, mis läks maksma rotiuuringu tegemiseks, mis väidetavalt näitas seost mobiiltelefoni kiirguse ja vähi vahel?) See on vaieldamatult tõsi. Kahjuks ei ole alati selge, kuidas vähendada bürokraatiat ja siiski kaitsta patsientide ohutust ja jõustada eetilisi standardeid, eriti arvestades seda, et kliiniliste uuringute kõrge hind annab uurijatele ja sidusrühmadele tohutu stiimuli positiivsete tulemuste saamiseks. Kuigi nad ei anna hinnangut 21. sajandi ravide seadusele (ma kirjeldan seda kui valelubadust, et regulatiivsete standardite lõdvendamine aitab kiiremini ravida), märgivad nad õigesti, et see on osaliselt reaktsioon nendele probleemidele. kliinilisi uuringuid ning piiraks kiiruse ja suurema tõhususe nimel RCT-de kasutamist ravimite ja seadmete arendamisel.
Kliiniliste uuringute aeglase läbiviimise üks tagajärg on järgmine:
Üks pikaajaline, võib-olla lahendamatu probleem, on olnud lahknevus RCT-de ajakava ja innovatsiooni kiire tempo vahel. 1976. aastal arutledes selle üle, kuidas CABG-d kõige paremini hinnata, kaebasid kirurgid, et “just siis, kui oleme piisava aja jooksul kogunud piisavalt andmeid, leiame, et kirurgiline tehnika on paranenud või meditsiiniline ravi on muutunud või mõlemad ja järeldused ei kehti enam.” Suured RCT-d on sageli nõudnud palju aastaid patsientide registreerimiseks, jälgimiseks ja analüüsimiseks. Kiiresti arenevate ravimeetodite puhul on RCT tulemused tundunud enne avaldamist aegunud. Kui uuring COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revaskularisation and Aggressive Drug Evaluation) näitas 2007. aastal pettumust valmistavaid koronaarangioplastika efektiivsuse tulemusi, väitsid protseduuri pooldajad, et tulemused ei ole enam asjakohased, kuna uuringus testitud paljasmetallist stentid on asendatud uuemate vastu. ravimeid elueerivad stendid. See loogika, mis eeldab iga uuenduse paremust, on loonud keskkonna, kus trialistid näevad vaeva pidevate uuendustega sammu pidamiseks, sarnaselt evolutsioonibioloogia “punase kuninganna” efektiga.
Kahtlemata on see probleem ja me kipume sageli ilma õigustuseta eeldama, et uus on parem, eriti kui see mõjutab meie elatist. Nii et kui vanade stentide katsetus näitab, et need ei tööta nii hästi, kui arvati, pole üllatav, et vastuargument on see, et meil on see vahva uus ja täiustatud stent, mis on tõesti parem ja peab töötama. Muidugi on selleks ajaks, kui neid uusi ravimeid elueerivaid stente täielikult testitakse, midagi muud.
Siis on patsiendi ootused ja nõudlus:
AIDS-i kriis tõi 1980. aastate lõpus palju pingeid leevendust. Patsiendid, kes olid pettunud, et RCT-d viivitaksid retroviirusevastaste ravimite heakskiitmisega, nõudsid juurdepääsu enne uuringute lõppu. Arstid tundsid end vastuolus oma arstide ja teadlaste rollide vahel. Aktivistid võitsid toetuse paindlikumatele lähenemisviisidele kliinilistele uuringutele, sealhulgas surrogaate lõpp-punktide, tingimuslike FDA heakskiidude ja paralleelsete radade kasutamisele, et pakkuda ravimitele juurdepääsu väljaspool katseid. Kriitikud muretsesid, et lõdvenenud standardid õõnestavad teaduslikku rangust ja julgustasid uimastitööstuse poolt toetatud riskantset dereguleerimiskava.
See probleem püsib “prooviõiguse” liikumises, mille tulemusena on paljudes osariikides vastu võetud seadused, mille eesmärk on võimaldada katsevälistele ravimatult haigetele patsientidele juurdepääs eksperimentaalsetele ravimitele. Jann Bellamy ja mina oleme käsitlenud, kui petlikud on nende seaduste taga olevad väited ja kuidas need ei aita tegelikult mitte midagi ravimatult haigete patsientide abistamiseks, kuid on selgelt osa nende seaduste tõukejõust, mida vabaturu kummardamine ja liberaalsuse poolehoid hiilgavalt ära kasutab. Goldwater Institute, on mõistetav frustratsioon selle üle, kui kaua kliinilised uuringud aega võtavad, nagu ka AIDSi aktivistide ja ohvrite aktiivsus 1980. ja 1990. aastatel tulenes samadest hirmudest.
Seejärel arendatakse loomulikult välja “täppismeditsiin” (varem tuntud kui “personaliseeritud” meditsiin), mis hõlmab erinevate genoomsete markerite ja muude üksikute patsientide biomarkerite kasutamist, et määrata, millist ravi tuleks kasutada. Pealtnäha näib see olevat RCT-de jaoks suur väljakutse, kuid olen hakanud arvama, et väljakutse, ehkki see on hirmuäratav, pole võib-olla nii ületamatu, kui RCT-de kriitikud tahaksid, et te arvate. Lõppude lõpuks on täiesti võimalik testida standardset ravi täppismeditsiini strateegiaga, mis on loodud iga patsiendi ravi kohandamiseks biomarkerite komplekti alusel. Seda tehti SHIVA prooviversioonis, millele ma teises postituses vihjasin, ja arvake ära, mida? Uuringu “täppisonkoloogia” rühmas eeliseid ei täheldatud. See ei tähenda, et täppismeditsiinil poleks lubadusi (kasutatud strateegia ei pruukinud olla optimaalne), kuid see viitab siiski sellele, et peaksime olema täppismeditsiini lubaduse suhtes pisut ettevaatlikumad ja võib-olla vähem pessimistlikud. teadlaste võimet töötada välja uus RCT metoodika täppismeditsiini lähenemisviiside uurimiseks.